符合現(xiàn)行GMP無菌原料藥車間設(shè)計(jì)的整體方案-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

盡管無菌原料藥的驗(yàn)收由屬地省、市局驗(yàn)收，國家局統(tǒng)一發(fā)證，但由于相對(duì)制劑較為成熟的工藝和設(shè)備生產(chǎn)線而言，無菌原料藥的生產(chǎn)相對(duì)復(fù)雜一些。除了環(huán)境的潔凈要求外，對(duì)設(shè)備及管道的清洗和滅菌設(shè)計(jì)，物料、工器具及內(nèi)包材轉(zhuǎn)運(yùn)均有不同于制劑生產(chǎn)的要求。本文根據(jù)無菌原料藥精制車間的設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合已完成的幾個(gè)項(xiàng)目設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)及驗(yàn)收過程中檢查官員的關(guān)注點(diǎn)和著眼點(diǎn)，歸納設(shè)計(jì)要點(diǎn)及主要經(jīng)驗(yàn)供參考。

一、無菌原料藥主要工藝流程

無菌原料藥生產(chǎn)中通常從后一步溶解脫色反應(yīng)開始，然后純化精制、結(jié)晶過濾、干燥、混合(可選項(xiàng))、稱量包裝、貼簽入庫。通常生產(chǎn)工藝方塊流程如圖1所示。

二、車間設(shè)計(jì)要點(diǎn)

由于反應(yīng)及結(jié)晶工段多使用有機(jī)溶媒，因此，無菌原料藥精制車間布置通常分防爆生產(chǎn)區(qū)和非防爆生產(chǎn)區(qū)，區(qū)域間按規(guī)范作嚴(yán)格分隔。在無菌原料藥精制車間設(shè)計(jì)中貫徹模塊化設(shè)計(jì)理念，實(shí)現(xiàn)物料密閉流程系統(tǒng)，以達(dá)到無菌原料藥無菌生產(chǎn)的要求[1]。

綜合無菌原料藥制劑車間生產(chǎn)工藝流程和布置的特點(diǎn)，在設(shè)計(jì)中可將生產(chǎn)工藝分為下列模塊著重設(shè)計(jì)：①反應(yīng)及純化區(qū);②重結(jié)晶、過濾干燥區(qū);③分裝區(qū);④其他。下面就設(shè)計(jì)要求及現(xiàn)場(chǎng)檢查的部分關(guān)注點(diǎn)分別論述。

反應(yīng)及純化區(qū)該區(qū)既實(shí)現(xiàn)后一步反應(yīng)，同時(shí)，又實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品精制過程(通常工藝是加入活性炭脫色精制)。因后續(xù)重結(jié)晶通常設(shè)為B級(jí)區(qū)，所以該區(qū)按無菌原料藥精制要求應(yīng)設(shè)為D級(jí)。設(shè)計(jì)須注意以下幾點(diǎn)：
(1)因該區(qū)域生產(chǎn)過程中多使用乙醇、丙酮等易燃易爆溶媒，根據(jù)《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》第3.1.1條規(guī)定，該區(qū)域?yàn)榧最惿a(chǎn)區(qū)，需集中布置在車間外側(cè)，易于泄爆，并設(shè)置合理的疏散通道及出口，以滿足國家防火防爆安全規(guī)范的要求[2]。
(2)活性炭與其他物料送入通道盡量分開。這也是在實(shí)際驗(yàn)收檢查中被關(guān)注的地方。
(3)過濾設(shè)備洗滌和活性炭炭渣收集區(qū)應(yīng)相對(duì)封閉，這樣將盡可能減少交叉污染。
(4)該區(qū)域人流入口宜單獨(dú)設(shè)立，避免與別潔凈區(qū)相混。
(5)注意與重結(jié)晶罐相連管道的設(shè)計(jì)。因?yàn)楸緟^(qū)域的管道通常不需要終滅菌，但與重結(jié)晶罐相連管道除外。由于該管道清洗滅菌被歸入重結(jié)晶罐管路系統(tǒng)，D級(jí)區(qū)需要為該清洗滅菌管路系統(tǒng)考慮必要的銜接設(shè)計(jì)。
(6)碳粉過濾截流度的可靠性檢測(cè)。涉及0.22μm過濾器的完整性測(cè)試和監(jiān)控，也是現(xiàn)場(chǎng)檢查關(guān)注點(diǎn)之一。
(7)除菌過濾暴露時(shí)建議采用單向流保護(hù)[3]。

1重結(jié)晶區(qū)
(1)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意該區(qū)域的凈空高度，需滿足高位槽、結(jié)晶罐、離心機(jī)多層布置，同時(shí)，考慮操作平臺(tái)的高度。

(2)注意結(jié)晶罐進(jìn)料管上無菌過濾器的管路設(shè)計(jì)，主要考慮滅菌時(shí)的需求。
(3)注意結(jié)晶罐用溶劑的無菌過濾管路設(shè)計(jì)。
(4)結(jié)晶罐除罐內(nèi)設(shè)噴淋球外，著重考慮進(jìn)出管道清洗及滅菌管路系統(tǒng)設(shè)計(jì)，并保證純蒸汽滅菌時(shí)的凝水排放通暢有效。現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)對(duì)于滅菌溫度采集點(diǎn)的設(shè)置也是一個(gè)重點(diǎn)，應(yīng)在差點(diǎn)上設(shè)溫度探頭。注：差點(diǎn)是指整個(gè)管路系統(tǒng)中理論上可能的溫度低點(diǎn)。
(5)有些結(jié)晶工序采用溶劑，還需考慮熱無菌氮?dú)獾墓?yīng)，用于純蒸汽滅菌后吹干設(shè)備。
(6)建議選用“三合一”設(shè)備做過濾用，或選用側(cè)出料離心機(jī)，這樣結(jié)晶罐出料至過濾設(shè)備可通過密閉管道輸送以減少暴露操作。采用全封閉設(shè)備生產(chǎn)模式能有效地避免產(chǎn)品遭受環(huán)境污染。“三合一”設(shè)備是原料藥生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵設(shè)備，為密閉系統(tǒng)，有單獨(dú)的取樣系統(tǒng);設(shè)有手動(dòng)和自動(dòng)操作程序;便于進(jìn)行CIP和SIP，或接觸藥品的部位能拆卸后清洗滅菌[4]。
(7)安裝結(jié)晶罐的操作平臺(tái)的設(shè)計(jì)應(yīng)滿足潔凈區(qū)要求。建議在與結(jié)晶間貼鄰房間設(shè)輔助區(qū)，將大量輔助管道、閥門布置其中，大限度減少結(jié)晶罐周圍的管道和閥門。項(xiàng)目實(shí)踐證明這是個(gè)行之有效的方法

2干燥區(qū)

該區(qū)域的設(shè)計(jì)關(guān)鍵是選擇合適的干燥設(shè)備，以及考慮過濾濕料至干燥設(shè)備的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。
(1)干燥設(shè)備通常選用真空回轉(zhuǎn)干燥機(jī)或真空V型干燥機(jī)，這兩種設(shè)備在采用合適設(shè)計(jì)后都可達(dá)到在位清洗和滅菌要求。
(2)關(guān)鍵的物料轉(zhuǎn)運(yùn)方式其實(shí)和濕料的物性有很大關(guān)系。一般自動(dòng)出料離心機(jī)或三合一設(shè)備出料時(shí)會(huì)加一出料設(shè)施，具有頂推和破碎大塊濾餅功能。如果破碎后的濕顆粒可以被真空抽吸，將簡化轉(zhuǎn)移過程——只需采用真空上料設(shè)計(jì)即可;若是真空難以輸送的物料，建議采用類似固體制劑生產(chǎn)中顆粒轉(zhuǎn)移設(shè)備——周轉(zhuǎn)罐配套無菌分體閥(α/β閥)進(jìn)行轉(zhuǎn)移。此時(shí)，不可避免會(huì)使用小車及提升設(shè)備，在設(shè)計(jì)中要盡量避免其對(duì)高潔凈環(huán)境的負(fù)面影響。無菌分體閥分為主動(dòng)閥和被動(dòng)閥兩部分，分別裝在要對(duì)接的兩個(gè)容器上。真空轉(zhuǎn)料系統(tǒng)及無菌分體閥是目前常用的兩種固體物料轉(zhuǎn)運(yùn)方式[2]。考慮到周轉(zhuǎn)運(yùn)輸及洗滌滅菌方便，建議選用較小體積的周轉(zhuǎn)罐。對(duì)于類似濕糯米粉的濕料，一般也會(huì)有溫度的敏感性，可能不適用回轉(zhuǎn)干燥器，就目前設(shè)備裝備水平，只能選用盤式層流烘箱干燥，在裝盤和收粉環(huán)節(jié)需做額外保護(hù)設(shè)計(jì)以降低被污染的風(fēng)險(xiǎn)。
(3)若有混粉工序，應(yīng)布置在單獨(dú)房間內(nèi)完成。注：關(guān)于混粉，還應(yīng)根據(jù)添加成分的包裝形式，考慮如何將添加成分送入混粉設(shè)備;添加成分是否需要粉碎?是否有無菌檢查項(xiàng)目?還應(yīng)考慮混粉設(shè)備的消毒滅菌方式。

3. 分裝區(qū)

結(jié)束語上述要點(diǎn)論述是基于幾個(gè)無菌原料藥精制車間設(shè)計(jì)的實(shí)際案例的歸納和綜述，限于篇幅未進(jìn)行詳盡討論，可做進(jìn)一步探討交流。上述要點(diǎn)應(yīng)該是設(shè)計(jì)必須考慮的，是無菌原料藥精制車間設(shè)計(jì)的基本點(diǎn)和出發(fā)點(diǎn)，即使按上述要點(diǎn)做了，也未必完全滿足要求。譬如，某個(gè)項(xiàng)目現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)，混粉設(shè)備上方設(shè)層流并覆蓋了設(shè)備，但現(xiàn)場(chǎng)一操作就發(fā)現(xiàn)，混粉機(jī)蓋子取下后就脫離了層流保護(hù)區(qū)。限于設(shè)備裝備條件和投資，國內(nèi)工廠的無菌原料藥精制車間改造項(xiàng)目，肯定有值得進(jìn)一步改進(jìn)的空間，此文僅是拋磚引玉，對(duì)于一些更好的思路和方法也希望能得到同行專家的指點(diǎn)和指教。

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